ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA DE COLOMBIA

SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS

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Para las primeras decadas del siglo XXya existia un conocimiento aceptable sobre el ciclo menstrual, la funcion ovarica y las hormonas femeninas, en particular la potente actividad estrogenica de la orina de las mujeres embarazadas encontrada por serendipia en 1928 (Ascheim y Zondek). Papanicolau habia demostrado la fluctuacion hormonal durante el ciclo por sus citologias y en 1929 Doisy y Butenandt aislarian la estrona de la orina de las embarazadas y descubririan la estructura de la estrona cristalizada, como un esteroide. Gracias a esto, los químicos aprendieron a manipular las moléculas esteroides, generando la posibilidad de su síntesis química. En 1935 se aisló el 17- beta estradiol, considerado el estrógeno natural más potente, lo que se logró a partir de 4 toneladas de ovarios porcinos; de esta enorme cantidad de tejido, sólo se sacaron 10 mg de hormona cristalizada. Cinco anos antes, Corner y Allen, en la Universidad de Rochester, descubrieron la progesterona. En las dos decadas que siguieron a 1930, las hormonas sexuales, principalmente las estrogènicas, se utilizaron en el tratamiento de los síntomas menopàusicos, supresión de la lactancia después del parto, tratamiento del cáncer de la próstata y para evitar los desenlaces adversos del embarazo.

Para 1935, durante una reunion de la Asociacion Central de Obstetricia y Ginecologia en Nueva Orléans, dos ginecologos interesados en el tema de la infertilidad femenina (para esa epoca denominada esterilidad), los doctoresIrving Freiler Stein y Michael Leventhal, presentaron el estudio de siete mujeres con amenorrea, obesidad, hirsutismo e infertilidad. Los ovarios estaban agrandados entre 2 y 4 veces a la laparotomía, contenian de 20 a 100 quistes foliculares con 1 a 1,5 mms, cerca a la superficie ovarica, que era de color gris nacarado, corteza hipertrofica y tunica engrosada y fibrotica. Ninguna paciente tuvo engrosamiento de la voz, los genitales externos eran normales en la mayoria, aunque en algunas habia marcada hipertrofia de los labios menores con libido normal. Estos medicos observaron que varias pacientes menstruaron despues de que se les hizo la biopsia ovarica. Asi que resolvieron resecar entre medio y tres cuartos  de sus ovarios, removiendo la parte de la corteza que contenia los quistes, suturando el hilio con catgut. En ambos ovarios la resección cuneiforme corrigio el trastorno menstrual y dos de las siete posteriormente quedaron embarazadas, dando a luz dos ninos su primera paciente. Lo que empezo luego a llamarse “síndrome de poliquistosis ovárica” o “sindrome de Stein-Leventhal” empezo a ser reconocido por otros, y ampliado por los mismos autores que mostraron la efectidad de la reseccion ovarica en cuna para producir un embarazo en 47 mujeres. Este trabajo de 1935 fue el primero estructurado sobre el tema, con una coleccion de pacientes bien estudiados y tratados para la epoca. Antes de  eso, la literatura registra informes de casos. En 1721 el cientifico italiano Vallisneri describio el caso de una mujer casada, infertil, con ovarios brillantes de superficie Blanca, del tamano de huevos  de paloma. Otro informe, segun Szydlarska es de 1844, cuando Chereau y Rokitansky describieron lesiones esclero-fibrosas de un caracter degenerativo en ovarios con foliculos hidropicos. Bulius y  Kretschmar describieron hipertecosis por primera vez. En 1879 Lawson Tait presento la  necesidad de oophorectomia bilateral para el tratamiento de la degeneracion quistica ovarica sintomatica, sugiriendose despues la reseccion parcial de los ovarios.  En 1902 von Kahlden publico una revision de la patologia e implicaciones clinicas de dichos ovarios. Como hubo criticos de la reseccion ovarica, John A. McGlinn en 1915 sugirio puncionar los quistes superficiales. 

El Sindrome de Ovarios Poliquisticos (SOP) es la endocrinopatia femenina mas comun, pues afecta entre el 5% y el 15% de las mujeres a nivel mundial. Para 1959, 24 anos despues de la publicacion original habia ya 40 trabajos al respecto. Desde alli, el crecimiento ha sido exponencial, pues entre 1950 y el 2000 se escribieron 8.000 articulos. Y en los primeros 15 anos del siglo XXI, ha habido 20.000 mas, es decir un aumento de 8 veces.

Como sabemos, las celulas de la teca se encargan de la produccion de androgenos ovaricos y tambien retoman androgenos mas debiles provenientes de las suprarrenales como la DHEA-S y los convierten en testosterona; las de la granulosa producen estrogenos (por accion de una aromatasa sobre los androgenos), cosa que tambien ocurre en el tejido graso para formar estrona. 

Irving Freiler Stein(1887-1976), nacio y murio en Chicago, IL. Estudio en la Universidad de Michigan y se graduo de medico en el Rush Medical College en 1912. Despues de completar su internado y  residencia en el Hospital Michael Reese de Chicago, hizo carrera academica en su departamento de ginecologia y obstetricia hasta llegar a ser medico tratante mayor y profesor asociado emerito de Ginecologia y Obstetricia en Northwestern University. Fue presidente de la Sociedad Americana de Esterilidad. Fue miembro de varias sociedades cientificas nacionales e internacionales, y durante su carrera academica publico mas de 200 trabajos sobre infertilidad y particularmente sobre el tema de los ovarios poliquisticos.

Su asociado Michael Leo Leventhal (1901-1971) tambien nacio en Chicago, estudio en la Universidad de Chicago y egreso como medico del Colegio Medico de Rush. Se entreno y fue medico tratante en el Michael Reese, presto sus servicios al ejercito norteamericano durante la II Guerra Mundial. Escribio 8 trabajos sobre el tema de los ovarios poliquisticos. Stein and Leventhal hicieron con su trabajo un aporte significativo a la medicina, y por anos el sindrome descrito llevo sus nombres como eponimo. En el siglo XXI se ha dejado de usar para cambiarlo por el de SOP. Es posible que mas adelante, cuando se conozca mejor su origen, vuelva a cambiar de nombre.

En 1990, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) patrocino una conferencia sobre de SOP para elaborar unos criterios diagnosticos formales. Un grupo posterior reunido en Rotterdamexpuso nuevos criterios, mas amplios que incorporaron el tamano y la morfologia de los ovarios determinados por ultrasonido.  Hay otros criterios de la Sociedad de Androgenos en Exceso, que incluye la hiperandrogenemia como criterio fundamental.

1)  Hiperandrogenismo clínico o bioquímico es definido como un aumento de la testosterona libre o de la proteína ligadora de testosterona.

2)  Oligomenorrea/ amenorrea:Menos de 8 menstruaciones en 1 año o ausencia total de menstruación.

   3) Ovarios poliquísticos en ecografía: Presencia de 12 o más  folículos en cada ovario con una medida entre 2 y 9 mm o un volumen de 10 ml.

Estos son los Criterios diagnósticos de Rotterdam (The Rotterdam ESHRE/ASRM – Sponsored PCOS Consensus Workshop Group)

Despues de muchas investigaciones se ha llegado a la conclusion de que el SOP es multifactorial en origen, parcialmente genetico aunque los genes candidatos solo podrian explicar un 10% de los casos. Incluso –como cosa curiosa- se ha dicho que si hay genes involucrados, el SOP (pero sin ovarios) podria presentarse  en hombres como un sindrome metabolico. La presencia de resistencia a la insulina (descrita originalmente por Reaven como sindrome X y ahora denominado sindrome metabolico) es consistente, especialmente en aquellas mujeres que tienen hiperandrogenismo. Este grupo puede presentar enfermedad cardiovascular, hipertension, intolerancia a la glucosa o franca diabetes, e hiperlipidemia, problemas asociados con la obesidad y la hiperandrogenemia.

El avance tecnológico facilitó los análisis hormonales que demostraron el hiperandrogenismo como mecanismo de la anovulación. Como el SOP es heterogéneo, de ahí su dificultad para definirlo; esto anticipaba la moda actual de cuestionar su existencia y aceptar la conveniencia de cambiarle de nombre o redefinirlo, dejándolo como un simple síndrome con varios fenotipos. El componente endocrino incluye secreción anormal de insulina y, consecuentemente, resistencia periférica a esta hormona que coexiste con hiperandrogenismo, dislipoproteinemia y obesidad. Los exámenes hormonales a menudo son innecesarios para el diagnóstico y tratamiento; es conveniente demostrar, por ultrasonografía el crecimiento ovárico. El tratamiento debe individualizarse en relación con el motivo de la consulta y la edad de la paciente. No se ha demostrado que los sensibilizadores a la insulina eviten la enfermedad cardiovascular a largo plazo y la diabetes. Por lo tanto, el fenotipo es heterogéneo con un componente metabólico inconstante y por ello ha surgido la inquietud de una mejor definición del SOP.

Una nueva guia australiana respalda los criterios diagnósticos de Rotterdam PCOS en adultos (dos de tipo clínico o bioquímico, hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria u ovarios poliquísticos en la ecografía) y en los ciclos menstruales irregulars, si el hiperandrogenismo está presente, la ecografía no es necesaria en el diagnóstico.

Dentro de los ocho años despues de la menarquia, tanto el hiperandrogenismo como la disfunción ovulatoria son criterios obligatorios, aunque no se recomienda la ecografía. Los criterios de ultrasonido se ajustan con el avance de la tecnología. Los niveles de hormonas antimullerianas aún no son adecuados para el diagnostico. Una vez diagnosticado, la evaluación y el manejo incluyen aspectos reproductivos, metabólicos y psicológicos caracteristicos. La educación, autoempoderamiento, atención multidisciplinaria e intervención en el estilo de vida para la prevención o el manejo de exceso de peso son importantes. Los síntomas depresivos y de ansiedad deben examinarse, evaluarse y manejarse con necesidad de conocer otros impactos en el bienestar emocional.

Las píldoras anticonceptivas combinadas son de primera línea para el manejo farmacológico para la irregularidad menstrual e hiperandrogenismo, sin recomendaciones específicas, aunque la preferencia general es para preparaciones de dosis bajas. La metformina se recomienda en adición o sola, principalmente para las características metabólicas. ElLetrozoles una terapia farmacológica de primera línea para la infertilidad; el clomifeno y la metformina tienen un papel solos o en combinación. En mujeres con SOP e infertilidad anovulatoria, las gonadotropinas son de segunda linea En ausencia de una indicación absoluta de Fertilizacion In Vitro (FIV), las mujeres con SOP e infertilidad por anovulación, podrían acudir a una tercera línea de FIV donde otras terapias de inducción de la ovulación han fracasado. La evidencia general de esta guia es de baja a moderada calidad, que requiere una expansión significativa de la investigación en esta condición desatendida pero común (14).

Referencias

1)  Jacome-Roca A. Historia de las Hormonas. Academia Nacional de Medicina, 2008. Pp. 115-120

2)  Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries.Am J Obstet Gynecol. 1935; 29:181–191.

3)  Azziz R,Adashi EY.Stein and Leventhal: 80 years on.Am J Obstet Gynecol.2016; 214 (2):247.e1-247.e11.

4) Szydlarska D et al. History of discovery of polycystic ovary syndrome.Adv Clin Exp Med.2017; 26(3):555-558

5)   Gardner, G.H.Dr Irving F. Stein.Q Bull Northwest Univ Med Sch.1953; 27:368–369.

6)   Powell JL.Powell’s pearls: Irving Freiler Stein, MD (1887–1976) and Michael Leo Leventhal, MD (1901–1971).J Pelvic Med Surg.2008;14:413–414.

7)   Dastur AE, Tank PD.Milestones: Irving Stein, Michael Leventhal and a slice of endocrine history. J Obstet Gynecol India.2010; 60:121–122.

8)  Huang A, Brennan K, Azziz R.Prevalence of hyper-androgenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria. Fertil Steril. 2010; 93 (6): 1938- 1941

9)  Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009; 91:456–488.

10)              Kurzrock R, Cohen PR. Polycystic ovary syndrome in men:Stein-Leventhalsyndrome revisited. Med Hypotheses 2007; 68 (3):480-3.

11)              ReavenGM.Insulin resistance, the insulin resistancesyndrome, and cardiovascular disease.Panminerva Med. 2005; 47(4):201-10.

12)              Sarafidis PA,Nilsson PM.The metabolicsyndrome: a glance at its history.J Hypertens.2006;24(4):621-6.

13)              Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, Glueck JS, Legro RS, Carmina E; American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE); Androgen Excess and PCOS Society (AES).GUIDE TO THE BEST PRACTICES IN THE EVALUATION ANDTREATMENT OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME--PART 1.Endocr Pract. 2015;21(11):1291-300.

14) International evidence based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Copyright Monash University, Melbourne Australia 2018.                                                                                       

Alfredo Jacome Roca, MD, FACP

Internista-Endocrinologo, miembro honorario de la Asociacion Colombiana de Endocrinologia, Diabetes y Metabolismo, miembro de numero de la Academia Nacional de Medicina de Colombia, Editor Emerito, revista MEDICINA, miembro activo, Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina.